Trofeo Pichichi de la temporada, y alcanzó además el liderato provisional de la Bota de Oro. Además a nivel individual consiguió su sexto Balón de Oro, su sexta Bota de Oro, The Best FIFA, su sexto Pichichi y su séptimo Alfredo Di Stéfano entre otras distinciones. El jugador llegó al club madrileño tras proclamarse Golden Boy —considerado como el Balón de oro de los futbolistas menores de veintiún años— y Bota de Bronce de la Eurocopa sub-21 de la temporada pasada. El 2 de diciembre, se convirtió en el jugador más laureado en la historia del Balón de Oro, al recibir su sexto premio, en una la gala organizada por France Football en el Teatro del Châtelet de París. El 24 de febrero, se convirtió en el jugador a que más equipos convirtió gol en la historia de La Liga. El 1 de mayo alcanzó los 600 goles oficiales con el club blaugrana tras lograr un doblete, ante el Liverpool, en la ida de semifinales de la Liga de Campeones. El 27 de mayo, tras ser eliminado en cuartos de final de la Liga de Campeones por la Juventus (el argentino lleva 4 años sin marcar un gol en esta instancia) y acabar como subcampeón de La Liga, el F.C.

100 goles en la Liga de Campeones de la UEFA. El 16 de abril, el equipo azulgrana le ganó 3-0 al Manchester United, con dos goles de Messi, el partido de vuelta de cuartos de final de la Liga de Campeones. Deportivo Alavés por la primera fecha del campeonato; el partido finalizó 3-0 en el Camp Nou. Valencia en el Camp Nou por la vigésima novena fecha de la Liga, con un resultado de 4-2 a favor del equipo blaugrana. 4-0 en el Camp Nou. Brilló excepcionalmente en el Camp Nou, donde fue una auténtica pesadilla para el Barcelona de Johan Cruyff. Con gol de falta directa de Messi, en el minuto veinticinco, el conjunto azulgrana ganó por 1-0 en el Camp Nou, y amplio así la distancia entre ambos equipos hasta ese momento a ocho puntos. El 13 de marzo, en la vuelta de octavos de Liga de Campeones, tras marcar el 1-0 al Olympique Lyon, llegó a los 25 goles en octavos de final de la máxima competición europea.

El día 18, se jugó El Clásico en el Camp Nou, por la décima séptima jornada de Liga; el encuentro acabó 0-0 y el Barcelona mantuvo así el liderato de la competición. Juanfran continuó siendo el lateral derecho titular y contribuyó a que el club fuera el menos goleado de la competición y a que Thibaut Courtois conquistara su segundo Trofeo Zamora consecutivo. En esta edición el equipo catalán ganó con una distancia de 11 puntos respecto al segundo clasificado, Atlético de Madrid y a 19 puntos de su máximo rival, Real Madrid. El 20 de octubre, el Barcelona y el Sevilla se jugaban el liderato de La Liga, y el conjunto catalán ganó 4-2 en el Camp Nou; Messi hizo un gol y dio una asistencia a Coutinho. El 31 de marzo, marcó el gol del empate al minuto 89 de partido, que terminó 2-2 ante el Sevilla FC, llegando a 26 goles en el campeonato de Liga en esa temporada. En este partido, Manolo Reina fue el portero número ciento cincuenta y cinco al que Messi le marcó gol, y Vicente Moreno el entrenador ciento cuarenta y nueve.

Roman Bürki fue el portero ciento cincuenta y cuatro al que le anotó gol en su carrera como profesional azulgrana. Alcanzó los 1000 goles en su carrera como futbolista. Luis Enrique como entrenador azulgrana, y el último partido oficial que se jugara en el mítico estadio Vicente Calderón. Quique Setién es un entrenador que siempre está dispuesto a no bajarse los pantalones ni renunciar a su estilo por la derrota. El 11 de noviembre regresó a los terrenos de juego logrando un doblete en la derrota por 3 a 4 ante el Real Betis. Messi hizo el segundo del partido y el primero en su cuenta personal ante el equipo xeneize. Dos días después, el FC Barcelona le ganó 3-1 al Borussia Dortmund por la quinta jornada de fase grupos de la Liga de Campeones; clasificándose así, como primero de grupo, a los octavos de final. 26 de agosto, alcanzó los 350 goles en Primera División con un doblete ante el Deportivo Alavés en el estadio Mendizorroza, por la segunda fecha de La Liga.

El Cruz Azul se ubica cuarto en el historial de la Primera División con ocho campeonatos obtenidos. El 16 de octubre, cumplió quince años en primera división con el FC Barcelona. Más allá de los títulos obtenidos en su primera temporada completa, Gago tenía una deuda pendiente: convertir un gol en primera división. Ese mismo día, se le entregó en la antigua fábrica Damm de la ciudad condal, su sexta Bota de Oro como máximo goleador europeo de la temporada 2018-19, a manos del grupo ESM que otorga el premio anualmante. Cerró su discurso de bienvenida augurando “nuevas emociones como futbolista” a Lucas Silva con la camiseta del Real Madrid y reseñando la “enorme responsabilidad” que tiene al portarla, entrando en el grupo “de unos pocos elegidos”. El 9 de septiembre, por la tercera fecha de La Liga, se disputó el derbi barcelonés en el Camp Nou, con un resultado final de 5-0; Messi marcó un hat trick y se posicionó como Trofeo Pichichi provisional del torneo.